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帕金森病的希望:對α-突觸核蛋白聚集抑制劑的研究突破

 更新時間:2018-05-25 點擊量:3253

  Jody Mason博士在美國JBC上發表文章,驗證了構建抗α-Syn聚集肽抑制劑的方法,而且為潛在的藥物候選分子提供了一種很有前途的肽序列梅森博士評論道:“使用CEM公司的Liberty Blue做多肽合成實驗它能夠快速合成研究所需的多肽,節省了我們大量的成本和時間,我們愿意嘗試更多的研究,面對更多的風險挑戰。Liberty Blue是我們實驗室的一個很好的補充,我強烈建議其他研究人員使用這個系統。”

  帕金森病是神經系統的一種漸進性疾病,約占所有癡呆癥的15%。多見于老年人,據國內機構統計,我國65歲以上人群患病率大約是1.7%,并隨年齡增長而升高,據推算,目前國內帕金森病患者已經超過220萬。

  目前的醫學水平對這一病理改變的準確病因仍不清楚,也沒有一個明確的診斷方法(主要依靠病史、臨床癥狀及體征),目前藥物治療是zui主要的治療手段,手術治療是藥物治療的一種有效補充。應用的治療手段雖然不能阻止病情的進展,也無法治愈疾病,但能改善癥狀,有效的提高患者的生活質量。

  對于這個“老大難”,各大藥廠使出渾身解數,近幾年,上市了幾款帕金森新藥,像奧匹卡朋(Opicapone)、GOCOVRI (緩釋金剛烷胺)等,但對于這個漸進性的疑難病來說,仍未突破既往的作用靶點。迫于研發難度和資金壓力,制藥大亨輝瑞公司在2018年年初宣布,將放棄研發治療阿茨海默癥和帕金森癥的新藥,裁撤時間科學研究和早期發展項目約300個相關職位,足可見研發帕金森類藥物的困難程度。

  帕金森病是神經系統的一種漸進性疾病,約占所有癡呆癥的15%。多見于老年人,據國內機構統計,我國65歲以上人群患病率大約是1.7%,并隨年齡增長而升高,據推算,目前國內帕金森病患者已經超過220萬。目前的醫學水平對這一病理改變的準確病因仍不清楚,應用的治療手段雖然不能阻止病情的進展,也無法治愈疾病,但能改善癥狀,有效的提高患者的生活質量。

  帕金森的病理特征是蛋白質團簇的形成,這些蛋白質稱為路易體。 α-Syn一種突觸前神經元蛋白質作為路易體的主要成分,與帕金森病有密不可分的,因此引起了科學界極大的興趣。 目前的研究表明,α-Syn通過中間可溶的寡聚構象(稱為原纖維)來幫助路易體。 而這些原纖維在神經元包涵體中沉積,然后通過影響細胞內靶標和突觸功能而導致細胞死亡。

  之前的研究已經證明,α-Syn的71-82區域負責整個140 mer蛋白的聚集。但是梅森博士的小組指出,早發性帕金森病相關的突變是在該蛋白質的另一個片段中發現的。在觀察到大多數突變后,發現該突變位于或非常接近46-53區域,他們選擇根據這個肽段檢測一個10聚體,具體而言,他們創建了45-54序列的209952個成員庫,其中包括已知的突變,以及如圖1所示的一系列可選的殘基選擇。然后用多路復用的細胞內蛋白片段互補分析法(PCA)篩選該多肽。在此基礎上,從文庫中篩選出約200個候選基因。隨后,在序列選擇生長條件下進行了基于競爭的主成分分析,闡明了生長速率的差異。競爭主成分分析從zui初發現的200個α-Syn結合劑中獲得了一個zui有前途的序列,可以通過測序來確定。 

1. α-Syn(TOP)的45-54生型序列被用來建立一個209952個成員肽庫。包括與早發帕金森病相關的殘基位置和選項(下劃線和粗體表示部分)。

 

  從競爭的PCA循環中鑒定的前導肽候選物能夠與疾病相關的生型α-Syn結合并降低淀粉樣蛋白的形成超過90%。梅森博士然后利用固相肽合成技術原生型45-54,α-Syn肽(作為對照)和PCA衍生肽候選物,研究其對140聚體生型α-Syn結合的影響。從PCA研究中得到的肽能夠防止生型α-Syn在1:1化學計量下聚集,與原子力顯微鏡(圖2)和THT染料結合試驗一起證實,圓二色性實驗證實幾乎*預防了多肽的β折疊二級結構。正如預期的選擇方法,抑制劑也導致與α-Syn聚集相關的毒性大幅度降低。因此,研究不僅驗證了構建抗α-Syn聚集肽抑制劑的方法,而且為潛在的藥物候選分子提供了一種很有前途的肽序列。

2. 左邊顯示的是α-Syn蛋白形成的毒性淀粉樣纖維的原子力顯微鏡圖像。這些都是在帕金森病患者的大腦中發現的。右邊是與新衍生肽混合的同一蛋白質。肽結合在α-Syn蛋白中的粘性部分,幾乎*阻止了纖維的形成。

 

  梅森博士在2013年底開始使用CEM的 Liberty Blue™肽合成儀。該系統使他能夠快速合成研究所需的多肽。相較于之前購買多肽,現在能夠節省大量的成本和時間,這對他的工作來說是非常有價值的。另一個好處,梅森博士不再關心是否有足夠的肽材料用于實驗問題,因為現在他可以快速有效地制造更多的肽。梅森博士評論道:“自從有了Liberty Blue,我們愿意嘗試更多的研究,并能面對更多的風險挑戰。Liberty Blue是我們實驗室的一個很好的補充,我強烈建議其他研究人員使用這個系統。”

 

Jody Mason博士發表的文章:

Intracellular Screening of a Peptide Library to Derive a Potent Peptide Inhibitor of a-Synuclein Aggregation

Journal of Biological Chemistry, 2015, 290 (12), 7426–7435

DOI: 10.1074/jbc.M114.620484